細胞培養(yǎng)技術的進步增強了藥物開發(fā)中的許多應用，但還有更多的工作要做。 “使用細胞培養(yǎng)進行藥物開發(fā)時面臨的最大挑戰(zhàn)之一是缺乏更具預測性的臨床前模型，康寧生命科學高級科學應用經理 Chris Suarez 博士說：“隨著更多與生理相關的模型系統(tǒng)的開發(fā)，轉化為臨床批準的成功率可能會提高?！?br>

創(chuàng)建為細胞生成更具生理相關性的環(huán)境的模型需要工作。 首先，生物存在于三維空間，多年來大多數培養(yǎng)物都將細胞限制為二維單層。 正如 Suarez 解釋的那樣，“基于多種因素，在藥物開發(fā)過程中使用二維細胞培養(yǎng)并沒有提供預測性臨床前模型?！?例如，他指出，與生物體的 3D 結構中相比，2D 中的細胞更多地暴露于周圍的液體中，這可能會“在用于藥物研究時產生重大影響，因為與在 3D 中生長的培養(yǎng)物相比，治療可能顯示出更高的療效。 更能代表體內條件的 3D?！?

因此，許多參與藥物開發(fā)的科學家和公司可能更喜歡 3D 培養(yǎng)——但這不是一個簡單的轉變。 正如 Suarez 提到的那樣，“隨著該模型系統(tǒng)繼續(xù)被更廣泛地采用以取代 2D 篩選，對 3D 中生長的細胞進行縮放和執(zhí)行高通量篩選的能力是需要改進的領域。”

加速轉型
細胞培養(yǎng)技術之外的因素會影響向 3D 培養(yǎng)的過渡。 例如，2022 年，拜登總統(tǒng)簽署了 FDA 現代化法案 2.0，減少了藥物開發(fā)對動物模型的依賴。 因此，藥物開發(fā)人員可以用更快、更便宜的基于培養(yǎng)的方法取代一些動物試驗。 因此，“維度已成為細胞培養(yǎng)對話的前沿，”蘇亞雷斯說。

該對話包括在一些復雜的 3D 培養(yǎng)方法中尋找一致性，例如類器官，這是一種旨在模仿器官結構和功能的干細胞 3D 培養(yǎng)物。 為了利用這種先進的方法，“化驗小型化和自動化是使用細胞培養(yǎng)進行藥物開發(fā)時需要考慮的重要成功指標，”Suarez 說。 “生物打印和微流控芯片技術都有助于更好地生成 3D 模型，這允許各種組織類型的串擾以及模擬脈管系統(tǒng)在人體生理學中的作用的流體流動——所有這些都是藥物開發(fā)所必需的?！?

同樣，沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齊茲國王大學藥劑學教授 Shaimaa M. Badr-Eldin 博士及其同事指出：“預計這些 3D 細胞培養(yǎng)方法將把數據從 2D 細胞培養(yǎng)轉化為 動物模型。”1 盡管如此，這些科學家贊同 Suarez 關于需要提高 3D 細胞培養(yǎng)的可重復性的評論。 正如 Badr-Eldin 和她的同事所說：“3D 模型文化的細微變化會產生一些排列變化，從而影響結果的可重復性。”

在藥物開發(fā)方面，必須先解決不一致的結果，然后 3D 培養(yǎng)物才能替代動物模型。

整合技術
一些科學家致力于 3D 細胞培養(yǎng)的可重復性和所得數據，而另一些科學家則探索新方法來創(chuàng)造更符合生理學的準確條件。

例如，英國阿伯丁大學分子腫瘤學主席 Valerie Speirs 博士和她的同事報告說，大多數癌癥的 3D 細胞培養(yǎng)模型“未能納入來自流體流動的生化和生物物理刺激?！?因此，Speirs 和她的同事制作了乳腺癌細胞的 3D 培養(yǎng)物，增加了灌注，并測試了他莫昔芬（一種用于乳腺癌患者的常用藥物）的影響。 乳腺癌細胞在此實驗裝置中存活了三周以上，與這些細胞的 3D 培養(yǎng)相比，這些細胞在沒有灌注的情況下顯示出更高的細胞活力。 科學家們得出結論，該技術“支持檢查他莫昔芬對乳腺癌細胞系和主要患者來源的乳腺癌樣本的影響。”

如果科學家培養(yǎng)類器官并添加灌注，則它被稱為器官芯片或簡稱為器官芯片。 正如哈佛大學 Wyss 生物啟發(fā)工程研究所創(chuàng)始主任、醫(yī)學博士 Donald E. Ingber 所解釋的那樣，這些"設備代表了最近在尋找可以概括器官水平的體外人體微生理系統(tǒng)方面取得的成功之一 甚至有機體水平的功能?！?br>
一種器官芯片可以與其他器官芯片相連，以實現片上人體。 正如 Ingber 指出的那樣，“已經創(chuàng)建了多器官人體芯片系統(tǒng)來研究多器官生理學和全身水平的藥物反應?！?br>
也可以結合其他技術。 一個有趣的例子來自 Amgen 和 Fluidform，他們聯(lián)手 3D 生物打印人體扁桃體組織。4 這些 3D 組織將用作人體免疫系統(tǒng)的模型，可用于藥物測試。

未來更好的模型
展望未來，“關鍵主題將是開發(fā)和早期納入更相關和更能代表人類的模型，”康寧生命科學高級細胞培養(yǎng)高級產品經理 Alejandro Montoya 說。 “這包括健康和患病狀態(tài)?！?

盡管 Montoya 提到了原代細胞培養(yǎng)和工程化的進步——甚至是多種細胞類型和各種形式的 3D 細胞培養(yǎng)——他補充說，“目的地已經確定，但道路正在鋪平?！?br>
該路徑的一部分甚至通向外層空間。 加州大學圣地亞哥分校的 Astrobiotechnology Hub 在 NASA 的國際空間站上進行干細胞研究。5 這種環(huán)境可以加速細胞衰老，這可能有助于神經退行性疾病的藥物開發(fā)。

Montoya 說，在藥物開發(fā)中使用細胞培養(yǎng)物的未來目標“是能夠在整個藥物開發(fā)過程中獲得和模擬更多生理相關的數據、模型和反應?！?他說，為了實現這一目標，健康和疾病組織的細胞培養(yǎng)模型需要“更穩(wěn)健、標準化、可重現、可訪問和可接受”。 實現這些目標需要更多的時間和投資。